Chimie

3.3 - Cimétidine - histamine comme structure de plomb

3.3 - Cimétidine - histamine comme structure de plomb


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Améliorations des premiers antagonistes

Malgré le succès du burimamide, ce composé n'a pas pu être utilisé pour des études cliniques car l'effet antagoniste était trop faible pour une disponibilité orale. L'attention est maintenant attirée sur le cycle imidazole du burimamide, c'est-à-dire les différentes formes tautomères de ce cycle. Si un tautomère particulier de H.2-Récepteur préféré, il doit être possible d'augmenter l'activité en favorisant ce tautomère en modifiant la structure du burimamide.

À pH 7,4, il existe deux formes tautomères différentes dans le cycle imidazole qui peuvent être converties l'une en l'autre par protonation. Le proton nécessaire à cette conversion doit être fourni à la poche de liaison par de l'eau ou par un proton échangeable d'un acide aminé approprié.

Avec un changement lent entre les tautomères, le principe actif devrait pouvoir atteindre le récepteur et le repartir plus rapidement avec la forme correcte qu'avec un équilibre entre ces trois tautomères.

Si la fixation au récepteur ne peut être obtenue que par une forme tautomère, la stabilisation de ce tautomère devrait augmenter l'activité antagoniste. Par conséquent, on peut supposer que le tautomère préféré pour les agonistes et les antagonistes est le même, et donc le tautomère préféré d'un agoniste puissant tel que l'histamine devrait être le même que celui d'un antagoniste puissant.

Depuis le pKuneLa valeur du cycle imidazole dans l'histamine est de 5,74, c'est une base faible qui, dans les conditions physiologiques, est en grande partie sous forme non ionisée. Du pKune-La valeur de l'imidazole lui-même est de 6,80 et celle du burimamide est de 7,25, les deux composés sont donc plus basiques que l'histamine et sont donc principalement sous forme protonée dans le corps.

Ces propriétés peuvent s'expliquer par les effets électroniques des chaînes latérales sur le cycle imidazole. Les substituants électroattracteurs ou donneurs d'électrons influencent la basicité du cycle.

Constantes de Hammett

Comment estimer les influences électroniques des chaînes latérales sur l'anneau ? Puisque le cycle imidazole est un cycle aromatique, les effets électroniques des substituants peuvent être estimés en utilisant le coefficient de substitution de Hammett σ.

Le coefficient de substitution de Hammett est une mesure des effets électro-attracteurs ou donneurs d'électrons d'un substituant.Pour déterminer les constantes des substituants individuels, la dissociation des acides benzoïques différemment substitués est comparée à la constante de dissociation de l'acide benzoïque.

L'acide benzoïque est un acide faible et n'est donc que légèrement ionisé dans l'eau. La position d'équilibre est déterminée par la constante de dissociation KH décrit. S'il y a un substituant sur le cycle aromatique, l'équilibre est affecté. Les substituants électroattracteurs stabilisent la forme ionique, tandis que les substituants électrodonneurs stabilisent la forme non ionisée.

La constante de Hammett (σX) d'un substituant particulier (X) est défini par :

X) = log KX - log KH

Les substituants électroattracteurs qui renforcent l'effet acide ont donc une valeur positive, tandis que les substituants électrodonneurs ont une valeur négative. Lors de la détermination de la constante de Hammett, les effets inductifs et les effets de résonance sont également pris en compte.

Équation de Hammett

L'équation de Hammett pour les imidazoles substitués est

paquetun (R) = pKAh) +R.

où pKun (R) les pKuneValeur de l'imidazole substitué et du pKAh) les pKuneValeur de l'imidazole non substitué. ρ est une constante, σ la constante de Hammett de la chaîne latérale. Avec l'aide du pKun (R)Les valeurs peuvent être calculées à l'aide des constantes de Hammett des substituants afin de déterminer si les chaînes latérales sont électro-donneuses ou électro-attractrices.

Il s'est avéré que la chaîne latérale du burimamide est légèrement électrodonneuse (à peu près équivalente à un groupe méthyle), contrairement à la chaîne latérale électroattractrice de l'histamine. Par conséquent, il faut pKune-La valeur plus proche de la valeur de l'histamine fournit une activité antagoniste plus élevée.



Commentaires:

  1. Halwende

    Bravo, magnifique idée et est dûment

  2. Jorma

    Vous avez frappé la marque.

  3. Tygorr

    Eh bien, il n'est pas nécessaire de parler ainsi.

  4. Jakome

    Some kind of bad taste

  5. Dazuru

    Je m'excuse, je ne peux pas vous aider, mais je suis sûr qu'ils vous aideront à trouver la bonne solution. Ne désespérez pas.

  6. Dobi

    Est-ce comme ça que ça se passe :)



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